Нейростероиды - метаболиты стероидных гормонов в мозге.

#medach_биохимия #medach_нейробиология #нейрохимия

Стероидные гормоны разделяются на 6 классов в зависимости от их физиологической функции: эстрогены, андрогены, прогестины, глюкокортикоиды, минералкортикоиды и витамин D.

Действие стероидных гормонов на мозг и другие органы происходит путём связывания с внутриклеточным рецептором и взаимодействия с геномом. Однако в нервной системе происходят важные метаболические трансформации определенных стероидов, в результате которых возникают как их более активные метаболиты, так и менее активные стероиды. Такие трансформации очень важны для действия андрогенов, в меньшей степени - для эстрогенов и прогестинов, и практически не важны для глюкокортикоидов, минералкортикоидов и витамина D. Принципиально важные трансформации витамина D происходят в печени и почках. Такие метаболиты, как аллопрегнанолон и аллотетрагидродеоксикортикостерон, способны влиять на ГАМК-А рецепторы без участия генома.

1. Тестостерон
Мозг, как и семенные пузырьки, способен восстанавливать тестостерон в 5а-дигидротестостерон (5а-DHT), и, как плацента, ароматизировать тестостерон в эстрадиол. В различных регионах мозга эти превращения протекают с различной интенсивностью. Региональное распределение активности 5а-редуктазы относительно тестостерона в крысином мозге демонстрирует наивысшую активность фермента в среднем мозге и стволе мозга, промежуточная активность обнаружена в гипоталамусе и таламусе, и самая низкая активность - в коре больших полушарий. Самая высокая активность5а-редуктазы выявлена в гипофизе, и эта активность подвергается существенным изменениям при гонадэктомии, заместительной гормональной терапии и в постнатальном возрасте. В гипоталамусе и гипофизе 5α-DHT выступает в качестве регулятора секреции гонадотропинов, однако в отношении полового поведения у самцов крыс он относительно неактивен. Меченые метаболиты с коэффициентом удержания, соответствующеим 5α-DHT, были обнаружены в экстрактах ткани гипоталамуса и гипофиза взрослых и новорожденных крыс после введения им [3H]-тестостерона у. Интересно то, что прогестерон ингибирует активность 5а-редуктазы относительно [3H]-тестостерона, а [3H]-прогестерон превращается в [3H]-5а-дигидропрогестерон. Конкуренция прогестерона за 5а-редуктазу может объяснить некоторые антиандрогенные эффекты этого стероида. 5β-DHT, как и 5а-DHT, является метаболитом тестостерона, образующимся в ЦНС птиц. 5β-DHT неактивен относительно полового поведения и, возможно, является продуктом инактивации тестостерона.

Ароматизация тестостерона
В ткани мозга in vivo и in vitro было показано образование эстрадиола, а также эстрона из андростендиола. Процесс ароматизации более активен в гипоталамусе и лимбических структурах, и менее активен в коре или гипофизе. У некастрированных животных в мужском мозге ароматизация тестостерона протекает интенсивней, чем в женском. Помимо мозга млекопитающих, ароматизация была обнаружена в мозге рептилий и амфибий, поэтому способность ароматизировать тестостерон в структурно близкие андрогены является общим свойством позвоночных животных. Функциональная роль ароматизации наиболее хорошо изучена у крыс. Эстрадиол усиливает половое поведение самцов, а стероидные ингибиторы ароматизации способны блокировать активацию тестостероном мужского полового поведения. Существуют доказательства того, что схожие процессы протекают у птиц, амфибий и рептилий. Таким образом, и тестостерон, и эстрадиол могут стимулировать мужское и женское гетеротипное половое поведение. Любопытно, но не все млекопитающие в этом плане схожи с крысами. Например, мужское половое поведение у морских свинок и макак резусов обеспечивается неароматизированным андрогеном DHT. Процессы ароматизации и 5а-редуктаза регулируются стероидными гормонами половых желез. Важно, что у таких млекопитающих, как крысы, андрогены воздействуют на нейрональные андрогенные рецепторы, тем самым повышая экспрессию гена нейрональной ароматазы.
У птиц и нейрональная ароматаза и 5а-редуктаза индуцируются тестостероном, и эта регуляция обеспечивается путем, посредством которого андрогены могут регулировать чувствительность ЦНС к гормонам без регулирования количества рецепторов.

2. Эстрогены, прогестины и глюкокортикоиды
Эстрогены и глюкокортикоиды, по-видимому, действуют на клетки мозга без какой-либо трансформации, так как [3H]-эстрадиол и [3H]-кортикостерон выделены из своих внутриклеточных сайтов связывания в мозге в неизменённом виде . Однако, эстрадиол подвергается конверсии в катехол эстроген 2-гидроксиэстрадиол, и этот метаболит является одновременно умеренно сильным агонистом по отношению к внутриклеточным рецепторам эстрогена, и веществом, способным воздействовать на мембранные рецепторы катехоламинов, но только в достаточно высоких концентрациях. Глюкокортикоиды инактивируются ферментом 11-гидроксистероид-дегидрогеназой-2, а кортизон может реактивироваться в кортизол ферментом 11-гидроксистероид-дегидрогеназой-1. Такие органы, как мозг и печень способны осуществлять эту реактивацию, что может привести к ожирению - при реактивации в печени, и к ослаблению когнитивных способностей при реактивации в мозге.

3. Витамин D
Перед тем, как начать действовать в мозге, он превращается ферментами почек и печени в активный метаболит - 1,25-дигидрокси витамин D3. Нервная система также способна отщеплять боковую цепь от холестерола, создаваяначальную группу стероидов, которые продуцируются надпочечниками и гонадами, а именно прегненолон, дегидроэпиандростерон и прогестерон. Кроме того, нервная ткань конвертирует прогестерон через восстановление дельта 4-5 двойной связи и восстановление 3-кетогруппы в 3,5а-прегнанолон, который активен относительно хлорного канала ГАМК-А рецептора. Глиальные клетки, как предполагается, являются первичным местом отщепления боковой цепи холестерола и образования прегнанолона из прогестерона. Существует доказательство, что мозг способен производить тестостерон и эстрадиол из холестерола путём процессов, которые усиливаются возбуждающими нейромедиаторами.

В то время, как стероиды, образующиеся в мозге, были названы “нейростероидами”, другой полезный термин - “нейроактивные стероиды” - относится ко всем стероидам, которые могут воздействовать на функции мозга посредством любых механизмов и независимо от места синтеза. Термин “нейроактивный стероид” также использовался для обозначения нейроактивных стероидных препаратов.

4. Основные эффекты нейростероидов и нейроактивных стероидов
По эффектам, оказываемым на нервные клетки, нейростероиды можно разделить на возбуждающие и тормозящие.
Действие возбуждающих нейростероидов в основном обусловлено негативной аллостерической модуляцией рецепторов ГАМК и слабой позитивной модуляцией NMDA-рецепторов глутамата. Они вызывают антидепрессивные, нейропротективные и нейрогенные эффекты, могут усиливать память и повышать обучаемость, повышать тревожность и способствовать эпилептической активности.
Нейростероиды с тормозными эффектами являются позитивными аллостерическими модуляторами рецепторов ГАМК и оказывают антидепрессивные, противотревожные, стресс-протективные, нейропротективные, нейрогенные, противосудорожные, анальгетические, седативные, снотворные и другие эффекты. Также особенностям этой группы относятся влияние на социальное и половое поведение.

Источники:
Scott T. Brady et. al. "Basic Neurochemistry (Eighth Edition)
Principles of Molecular, Cellular, and Medical Neurobiology" 2012
vk.cc/5CqlRm
Показать полностью...
87.02%
0%
56.73%

Полезные видео

История

Резонанс

Похожие записи (4)

Камерон Диас, Канны, 1994 год.

165.68%
100%
318.93%
Быстрое распространение устойчивых к антибиотикам штаммов патогенных бактерий заставляет медиков и биологов искать новые подходы к борьбе с инфекциями. Одним из них может стать использование хищной бактерии Bdellovibrio.

Эксперименты на личинках рыбы данио-рерио показали, что инъекция бделловибрионов повышает выживаемость личинок, зараженных патогенной бактерией Shigella flexneri. Хищный микроб проникает в клетки шигеллы и убивает их, снижая численность болезнетворных бактерий до такого уровня, с которым уже способна справиться иммунная система хозяина. При этом сами бделловибрионы не вредят здоровью рыбы.

Они размножаются только в клетках своих жертв — патогенных бактерий, а затем постепенно элиминируются иммунной системой. Исследование показало принципиальную возможность эффективного применения бделловибрионов для лечения инфекций внутренних органов, вызываемых грамотрицательными бактериями.

В истории человечества был краткий миг, когда многим экспертам показалось, что проблема инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями, решена раз и навсегда. Это было сразу после начала широкого применения антибиотиков. Но вскоре пришло разочарование: оказалось, что микробы способны быстро вырабатывать устойчивость к антибиотикам.

Постепенно стало ясно, что для того, чтобы не проиграть эволюционную гонку вооружений с болезнетворными микроорганизмами, нужно не только разрабатывать новые антимикробные средства взамен тех, к которым микробы уже приобрели устойчивость, но и придумывать принципиально новые стратегии борьбы с инфекциями. В частности, большие надежды возлагаются на разработку «биологического оружия» против бактерий, то есть на использование их природных врагов, таких как бактериофаги.

Еще один естественный враг многих болезнетворных микробов — хищные бактерии, самой изученной из которых является Bdellovibrio bacteriovorus. Бделловибрионы проникают в клетку бактерии-жертвы, убивают ее (при этом клетка приобретает характерную округлую форму) и некоторое время размножаются в ней, а затем выходят на поиски новых жертв.

В отличие от бактериофагов, обладающих высокой специфичностью (из-за этого вирус, эффективный против одного штамма патогенов, часто оказывается бесполезен против других), бделловибрионы успешно расправляются с широким кругом грамотрицательных бактерий, в том числе — с возбудителями опасных заболеваний.

Bdellovibrio не использует специфические поверхностные белки жертвы для ее идентификации и не подбирает индивидуальных молекулярных «ключей» для атаки. Поэтому бактериям-жертвам должно быть труднее защититься от этого хищника, чем от антибиотика или фага (подобно тому, как мышам легче выработать устойчивость к яду, чем к кошке). Действительно, бесспорных случаев выработки у бактерий-жертв наследственной устойчивости к бделловибрионам пока не обнаружено.

Эти особенности делают бделловибрионов потенциально перспективным антибактериальным средством. Впрочем, за 53 года с момента их открытия дело так и не дошло до практического применения. Может быть, всё дело в том, что распространение устойчивых к антибиотикам патогенных бактерий еще не приобрело по-настоящему угрожающих масштабов. Но исследования в этом направлении потихоньку ведутся.

Судя по имеющимся данным, бделловибрионы сами по себе безвредны для позвоночных. Показано, что пероральное применение бделловибрионов снижает численность сальмонелл в пищеварительном тракте цыплят, а введение их в легкие крыс помогает вылечить пневмонию, вызванную бактерией Klebsiella pneumoniae. Кроме того, есть данные, указывающие на эффективность бделловибрионов как средства против глазных инфекций.

Новое исследование британских микробиологов, результаты которого опубликованы в журнале Current Biology, впервые показало возможность эффективного применения инъекций бделловибрионов для борьбы с инфекциями внутренних органов.

Авторы работали с одним из классических объектов экспериментальной биологии — личинками рыб данио-рерио (Zebrafish). Среди достоинств этой модели — прозрачность, благодаря которой можно наблюдать за бактериями прямо внутри живых рыбок, а также редкостная живучесть, позволяющая исследователям подвергать их самым причудливым манипуляциям.

В экспериментах использовались бделловибрионы, помеченные красной флуоресцентной меткой (mCherry), и устойчивый к антибиотикам (стрептомицину и карбенициллину) штамм патогенной бактерии Shigella flexneri, помеченный зеленой меткой (GFP). Бактерий вводили в желудочек заднего мозга личинкам трехдневного возраста. У здоровых личинок в спинномозговой жидкости нет ни бактерий, ни лейкоцитов, поэтому там удобно следить за развитием инфекции и иммунным ответом.

Для начала исследователи убедились, что инъекция бделловибрионов сама по себе не вредит здоровью личинок. В отсутствие других бактерий хищные микробы не могут размножаться, и их численность в мозге постепенно снижается. Опыты с трансгенными рыбками, у которых флюоресцентными метками были помечены макрофаги и нейтрофилы, позволили установить, что эти клетки проникают в спинномозговой канал и заглатывают бделловибрионов.

Впрочем, сильной воспалительной реакции при этом не возникает и жизнеспособность личинок не снижается. Через двое суток после инъекции в рыбке практически не остается бделловибрионов.

В отсутствие бделловибрионов введенная в мозг шигелла быстро размножается, что приводит к гибели 70–75% личинок в течение 72 часов. Однако если через 30–90 минут после заражения впрыснуть в мозг личинке порцию бделловибрионов, то численность шигеллы начинает снижаться, а выживаемость рыбок заметно возрастает. При этом бделловибрионов поначалу становится больше, потому что они размножаются внутри своих жертв, но затем, когда жертв не остается, численность Bdellovibrio тоже быстро сходит на нет.

При помощи конфокального микроскопа удалось разглядеть, что бделловибрионы в мозге живых личинок действительно атакуют шигелл и размножаются в их клетках, которые при этом приобретают характерную округлую форму.

Дополнительные эксперименты с рыбками, лишенными лейкоцитов (у этих рыб на ранних стадиях развития блокировали работу гена, необходимого для развития лейкоцитов), показали, что таким рыбам бделловибрионы тоже помогают бороться с инфекцией, однако наибольшая выживаемость инфицированных личинок наблюдается в том случае, если у них и иммунная система в порядке, и инъекция хищных бактерий была сделана вовремя.

Таким образом, иммунная система и бделловибрионы объединяют свои усилия в борьбе с патогенными бактериями. Данное исследование, наряду с другими, подтверждает, что хищные бактерии в будущем могут стать надежными помощниками медиков в борьбе с патогенными микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам.

Источник: https://vk.cc/5VzBAw
Показать полностью...
99.71%
100%
99.04%
TBEx