Нейростероиды - метаболиты стероидных гормонов в мозге.

#medach_биохимия #medach_нейробиология #нейрохимия

Стероидные гормоны разделяются на 6 классов в зависимости от их физиологической функции: эстрогены, андрогены, прогестины, глюкокортикоиды, минералкортикоиды и витамин D.

Действие стероидных гормонов на мозг и другие органы происходит путём связывания с внутриклеточным рецептором и взаимодействия с геномом. Однако в нервной системе происходят важные метаболические трансформации определенных стероидов, в результате которых возникают как их более активные метаболиты, так и менее активные стероиды. Такие трансформации очень важны для действия андрогенов, в меньшей степени - для эстрогенов и прогестинов, и практически не важны для глюкокортикоидов, минералкортикоидов и витамина D. Принципиально важные трансформации витамина D происходят в печени и почках. Такие метаболиты, как аллопрегнанолон и аллотетрагидродеоксикортикостерон, способны влиять на ГАМК-А рецепторы без участия генома.

1. Тестостерон
Мозг, как и семенные пузырьки, способен восстанавливать тестостерон в 5а-дигидротестостерон (5а-DHT), и, как плацента, ароматизировать тестостерон в эстрадиол. В различных регионах мозга эти превращения протекают с различной интенсивностью. Региональное распределение активности 5а-редуктазы относительно тестостерона в крысином мозге демонстрирует наивысшую активность фермента в среднем мозге и стволе мозга, промежуточная активность обнаружена в гипоталамусе и таламусе, и самая низкая активность - в коре больших полушарий. Самая высокая активность5а-редуктазы выявлена в гипофизе, и эта активность подвергается существенным изменениям при гонадэктомии, заместительной гормональной терапии и в постнатальном возрасте. В гипоталамусе и гипофизе 5α-DHT выступает в качестве регулятора секреции гонадотропинов, однако в отношении полового поведения у самцов крыс он относительно неактивен. Меченые метаболиты с коэффициентом удержания, соответствующеим 5α-DHT, были обнаружены в экстрактах ткани гипоталамуса и гипофиза взрослых и новорожденных крыс после введения им [3H]-тестостерона у. Интересно то, что прогестерон ингибирует активность 5а-редуктазы относительно [3H]-тестостерона, а [3H]-прогестерон превращается в [3H]-5а-дигидропрогестерон. Конкуренция прогестерона за 5а-редуктазу может объяснить некоторые антиандрогенные эффекты этого стероида. 5β-DHT, как и 5а-DHT, является метаболитом тестостерона, образующимся в ЦНС птиц. 5β-DHT неактивен относительно полового поведения и, возможно, является продуктом инактивации тестостерона.

Ароматизация тестостерона
В ткани мозга in vivo и in vitro было показано образование эстрадиола, а также эстрона из андростендиола. Процесс ароматизации более активен в гипоталамусе и лимбических структурах, и менее активен в коре или гипофизе. У некастрированных животных в мужском мозге ароматизация тестостерона протекает интенсивней, чем в женском. Помимо мозга млекопитающих, ароматизация была обнаружена в мозге рептилий и амфибий, поэтому способность ароматизировать тестостерон в структурно близкие андрогены является общим свойством позвоночных животных. Функциональная роль ароматизации наиболее хорошо изучена у крыс. Эстрадиол усиливает половое поведение самцов, а стероидные ингибиторы ароматизации способны блокировать активацию тестостероном мужского полового поведения. Существуют доказательства того, что схожие процессы протекают у птиц, амфибий и рептилий. Таким образом, и тестостерон, и эстрадиол могут стимулировать мужское и женское гетеротипное половое поведение. Любопытно, но не все млекопитающие в этом плане схожи с крысами. Например, мужское половое поведение у морских свинок и макак резусов обеспечивается неароматизированным андрогеном DHT. Процессы ароматизации и 5а-редуктаза регулируются стероидными гормонами половых желез. Важно, что у таких млекопитающих, как крысы, андрогены воздействуют на нейрональные андрогенные рецепторы, тем самым повышая экспрессию гена нейрональной ароматазы.
У птиц и нейрональная ароматаза и 5а-редуктаза индуцируются тестостероном, и эта регуляция обеспечивается путем, посредством которого андрогены могут регулировать чувствительность ЦНС к гормонам без регулирования количества рецепторов.

2. Эстрогены, прогестины и глюкокортикоиды
Эстрогены и глюкокортикоиды, по-видимому, действуют на клетки мозга без какой-либо трансформации, так как [3H]-эстрадиол и [3H]-кортикостерон выделены из своих внутриклеточных сайтов связывания в мозге в неизменённом виде . Однако, эстрадиол подвергается конверсии в катехол эстроген 2-гидроксиэстрадиол, и этот метаболит является одновременно умеренно сильным агонистом по отношению к внутриклеточным рецепторам эстрогена, и веществом, способным воздействовать на мембранные рецепторы катехоламинов, но только в достаточно высоких концентрациях. Глюкокортикоиды инактивируются ферментом 11-гидроксистероид-дегидрогеназой-2, а кортизон может реактивироваться в кортизол ферментом 11-гидроксистероид-дегидрогеназой-1. Такие органы, как мозг и печень способны осуществлять эту реактивацию, что может привести к ожирению - при реактивации в печени, и к ослаблению когнитивных способностей при реактивации в мозге.

3. Витамин D
Перед тем, как начать действовать в мозге, он превращается ферментами почек и печени в активный метаболит - 1,25-дигидрокси витамин D3. Нервная система также способна отщеплять боковую цепь от холестерола, создаваяначальную группу стероидов, которые продуцируются надпочечниками и гонадами, а именно прегненолон, дегидроэпиандростерон и прогестерон. Кроме того, нервная ткань конвертирует прогестерон через восстановление дельта 4-5 двойной связи и восстановление 3-кетогруппы в 3,5а-прегнанолон, который активен относительно хлорного канала ГАМК-А рецептора. Глиальные клетки, как предполагается, являются первичным местом отщепления боковой цепи холестерола и образования прегнанолона из прогестерона. Существует доказательство, что мозг способен производить тестостерон и эстрадиол из холестерола путём процессов, которые усиливаются возбуждающими нейромедиаторами.

В то время, как стероиды, образующиеся в мозге, были названы “нейростероидами”, другой полезный термин - “нейроактивные стероиды” - относится ко всем стероидам, которые могут воздействовать на функции мозга посредством любых механизмов и независимо от места синтеза. Термин “нейроактивный стероид” также использовался для обозначения нейроактивных стероидных препаратов.

4. Основные эффекты нейростероидов и нейроактивных стероидов
По эффектам, оказываемым на нервные клетки, нейростероиды можно разделить на возбуждающие и тормозящие.
Действие возбуждающих нейростероидов в основном обусловлено негативной аллостерической модуляцией рецепторов ГАМК и слабой позитивной модуляцией NMDA-рецепторов глутамата. Они вызывают антидепрессивные, нейропротективные и нейрогенные эффекты, могут усиливать память и повышать обучаемость, повышать тревожность и способствовать эпилептической активности.
Нейростероиды с тормозными эффектами являются позитивными аллостерическими модуляторами рецепторов ГАМК и оказывают антидепрессивные, противотревожные, стресс-протективные, нейропротективные, нейрогенные, противосудорожные, анальгетические, седативные, снотворные и другие эффекты. Также особенностям этой группы относятся влияние на социальное и половое поведение.

Источники:
Scott T. Brady et. al. "Basic Neurochemistry (Eighth Edition)
Principles of Molecular, Cellular, and Medical Neurobiology" 2012
vk.cc/5CqlRm
Показать полностью...
87.02%
0%
56.73%

Полезные видео

История

Резонанс

Похожие записи (5)

Медицина катастроф и военная подготовка:

1.Оказание первой доврачебной медицинской помощи
2.Индивидуальная армейская аптечка.
3.Использование шин SAM splint(ВС США). Современная военная медицина
4.Использование ИПП - Israeli emergency bandage(ВС США). Современная военная медицина
5.СКОРАЯ ДОВРАЧЕБНАЯ ПОМОЩЬ
Показать полностью...
73.16%
100%
10.54%
Kомпактный снаружи и проcтoрный внутpи. Домик 18 кв.м.

110.27%
60%
134.25%
Марк Твен в саду, 1900-е.

81.85%
80%
39.5%
Взлетающий линейчатый бражник (Hyles livornica). #бабочки #энтомология

98.16%
60%
93.87%
TBEx